Ontwikkeling van een B7-H3 nanoCAR-T cel therapie voor glioblastoma patiënten na herval (GlioCAR)

Glioblastoom (GB, WHO graad 4 IDH-wildtype) is de meest voorkomende primaire hersentumor bij volwassenen. Ondanks eerstelijnsbehandeling met maximale chirurgische resectie gevolgd door radio- en chemotherapie, blijft de prognose van GB-patiënten slecht (mediane progressievrije overleving van minder dan 7 maand en 5 jaar globale overleving van minder dan 10%). Tot op heden zijn er geen behandelingsmogelijkheden die toelaten de totale overleving (OS) van patiënten met terugkerend GB (rGB) na standaardbehandeling te verbeteren. Een klinische studie (GLITIPNI) in rGB-patiënten, uitgevoerd in het Universitair Ziekenhuis Brussel (UZ Brussel), waarin de immuuncheckpointinhibitoren nivolumab (a-PD-1) en ipilimumab (a-CTLA-4) intratumoraal en systemisch worden toegediend resulteerde in verlengde OS vergeleken met een historische Belgische cohorte van rGB-patiënten. Desalniettemin werd er progressie waargenomen bij de meerderheid van de patiënten. De mechanismen van primaire resistentie tegen PD-1/PD-L1- en CTLA-4-blokkade zijn divers en slechts gedeeltelijk opgehelderd. Constitutieve expressie van andere inhiberende moleculen op tumorcellen is gerapporteerd als een potentieel resistentiemechanisme in immuunontwijkende kankers zoals GB. Uit onze GLITIPNI-studie is gebleken dat een hogere expressie van de immuuncheckpoint molecule B7-homoloog 3 (B7-H3) in de gereseceerde GB-tumor correleert met een kortere overleving. B7-H3 komt in hoge mate tot expressie op kankercellen, antigen-presenterende cellen en tumor-geassocieerde vasculatuur met beperkte expressie op normaal weefsel en wordt in verband gebracht met negatieve immuunmodulatie en een metastase-gevoelig fenotype. Bijgevolg gaan wij uit van de hypothese dat B7-H3 een belangrijke poortwachtersfunctie heeft die voorkomt dat rGB reageert op PD-1/CTLA-4 blokkade en vervolgens kan dienen als doelwit voor een gerichte therapie in GB patiënten met hoge expressie niveaus van B7-H3.
Het project beoogt het ontwerp en optimalisatie van een B7-H3-gericht nanoCAR-T-celproduct op basis van een B7-H3-specifiek nanobody (Nb) om een nieuwe combinatie therapie te genereren voor GB-patiënten, refractair voor PD-1/CTLA-4 immuuncheckpointinhibitie. In een proof-of-concept studie toonden CAR's gegenereerd met behulp van een gepatenteerd anti-B7-H3 Nb (nanoCAR) en expressie in T cellen na lentivirale transductie, een sterk tumordodend effect. In dit project, willen we B7-H3 nanoCARs in vitro testen op patiënt-afgeleide GB cellijnen met verschillende expressieniveaus van B7-H3. Ten slotte zullen in vivo studies worden uitgevoerd in xenograft-modellen. Om de overgang naar de kliniek na dit project te versnellen, zullen we een parallelle workflow opzetten om een GMP nanoCAR-T-celproduct te produceren.