CARGO: verbeteren van chimere antigen receptor T celtherapie met behulp van nanobody-bevattende lentivirale vectoren

CAR-T-celtherapie is een vorm van immuuntherapie waarbij de T-cellen van een patiënt worden geïsoleerd en met behulp van virale vectoren genetisch gemanipuleerd in het laboratorium om zogenaamde kanker-herkennende chimere antigenreceptoren (CARs) tot expressie te brengen. Deze CAR-T-cellen worden in het laboratorium vermenigvuldigd, waarna ze opnieuw aan de patiënt worden toegediend, waar ze kankercellen herkennen en doden. Terwijl CAR-T-celtherapie ongekende resultaten opleverde bij bloedkankers, is dit succes nog niet weerspiegeld in solide tumoren, terwijl deze verantwoordelijk zijn voor ~90% van de kanker-gerelateerde overlijdens. Eén van de redenen is de moeilijkheid om het juiste antigen te vinden om kankercellen specifiek aan te vallen. In dit opzicht worden B7-H3 en HER2 beschouwd als interessante antigenen, vanwege hun hoge expressie op kwaadaardig weefsel en lage expressie op gezond weefsel. Als antigen-herkennend domein in CARs worden nanobodies beschouwd als een veelbelovend alternatief om het klassiek gebruikte CAR format te verbeteren. Naast de veelbelovende resultaten die tot nu toe met CAR-T-celtherapie zijn behaald, zijn de daaraan verbonden kosten zeer hoog, oplopend tot wel 330.000 euro per toegediend product. Deze hoge kosten vloeien voort uit de patiënt-specifieke aard van het productieproces van CAR-T-celtherapie en de relatief lange tijd die nodig is om de cellen van de patiënt uit het lichaam genetisch te modificeren en vermenigvuldigen. Bovendien wordt een steeds groeiende patiëntenpopulatie verwacht wanneer de behandeling van solide tumoren met CAR-T celtherapie wordt beoogd, en dan is een patiënt-specifieke behandeling moeilijk voor te stellen. Door de genetische modificatie van T cellen tot CAR-T cellen in de patiënt zelf in plaats van in het laboratorium te laten doorgaan - beter gekend als in situ CAR-T-celtherapie – zou de productietijd en -kost sterk verminderen en de beschikbaarheid vergroten door een kant-en-klaar product aan te bieden. Daarom zijn de belangrijkste doelstellingen van mijn doctoraat, om een op nanobodies gebaseerde CAR-T celtherapie te ontwikkelen voor de behandeling van solide tumoren en de ontwikkeling van in situ CAR-T celtherapie door middel van T-cel gerichte virale vectoren.