Colorectale kanker mRNA therapie met focus op het immuun controlepunt ST2

Colorectale kanker staat op de derde plaats wat betreft nieuwe gevallen in Vlaanderen en is verantwoordelijk voor 1 op de 10 kanker gerelateerde sterfgevallen. Immuun controlepunt blokkade (ICB) heeft tot doel het immuunsysteem te stimuleren om kankercellen te elimineren, maar is bij de meerderheid van de colorectale kankerpatiënten onsuccesvol gebleken. mRNA-immunisatie zou kunnen samen werken met ICB. Preklinische en klinische onderzoeken tonen aan dat mRNA-immunisatie T-cellen activeert, een noodzaak voor het succes van ICB. Onze preliminaire data tonen dat immunisatie afhankelijk van tumor antigen-presenterende dendritische cellen (DCs) wordt belemmerd door de receptor STimulatie 2 (ST2, interleukine 1 receptor-achtige 1 [IL1RL1]) en zijn ligand interleukine 33 (IL33) en dat ST2-opregulatie plaatsvindt na mRNA-aflevering aan DCs van mens en muis. Het COLORNA-project heeft tot doel de impact van ST2/IL33 op mRNA-immunisatie in context van colorectale kanker te begrijpen, omdat dit mogelijkheden opent om de resultaten van immunotherapie te verbeteren. We zullen de (oplosbare) ST2- en IL33-expressie door DCs getransfecteerd met mRNA bestuderen m.b.v. van in vitro gegenereerde DCs en lymfeklier-residente DCs van menselijke oorsprong, evenals lymfeklier- en tumor-residente DCs van wildtype, ST2 of IL33 knock-out muizen. We zullen verder het transcriptoom, fenotype en T-cel activerende vermogen van de DCs bestuderen na mRNA-transfectie en hoe ST2/IL33 hierop een invloed heeft, inclusief het gebruik van ST2/IL33-blokkerende monoklonale antilichamen (mALs). We zullen ook bestuderen hoe ST2/IL33 de uitkomst van mRNA-immunisatie beïnvloedt m.b.v. (orthotopische) colorectale kankermodellen in transgene (ST2 en/of IL33 knock-out) muizen. Als gevolg hiervan zal het COLORNA-project IL33/ST2 in colorectale kanker valideren als een therapeutisch doelwit en zijn rol in DC en mRNA-immunisatie bloot leggen. De impact van het COLORNA-project kan groot zijn. mRNA-vaccinatie heeft een brede belangstelling gewekt op het gebied van kanker immunotherapie, wat versterkt is door het succes van COVID19 mRNA-vaccins. Het blokkeren van ST2/IL33 om mRNA-therapeutische kankervaccins en bijgevolg ook ICB-therapie verder te verbeteren, is een strategie die zou kunnen worden vertaald naar klinische onderzoeken. Tot op heden worden mALs die de ST2/IL33-signalering belemmeren klinisch geëvalueerd bij ziekten zoals astma (d.w.z. Tozorakimab [IL33], Astegolimab [ST2]). Deze kunnen worden hergebruikt voor immunotherapie tegen kanker.