DNA methylering in cytotoxische T-cellen aanpassen om resistentie tegen immuuntherapie in pancreaskanker te overwinnen

Ondanks recente evoluties in de behandeling van kanker blijft de medische impact van de ziekte groot. Het doel van recente kankerbehandelingen is om de anti-tumor respons van uitgeputte T-cellen te reactiveren. Spijtig genoeg heeft slechts een beperkt aantal patiënten baat bij deze therapieën door verscheidene resistentiemechanismen. Ductaal pancreasadenocarcinoom (PDAC) wordt gekenmerkt door een sterk hypoxische, nutriënt arme en zure tumor micro-omgeving (TMO) die T-cel migratie, functie en overleven negatief beïnvloedt. Het virtueel ontbreken van infiltrerende T-cellen, verminderde T-cel fitness en immunosuppressieve TMO leiden tot de afwezigheid van een anti-tumor respons, zelfs na het toedienen van immunotherapie. Recent ligt de focus om de TMO te reprogrammeren op het aanbrengen van epigenetische veranderingen die instructies omvatten voor duurzame veranderingen in genexpressie patronen. Om nieuwe mechanismen en doelwitten te identificeren die T-cel fitness zouden kunnen verbeteren in de context van PDAC, heeft het gastlaboratorium een CRISPR/Cas9 screening uitgevoerd die gericht was tegen DNA epigenetica gelinkte genen. De analyse van sgRNA overrepresentatie van in vivo PDAC infiltrerende T-cellen leiden tot de identificatie van DNMT3A als een interessante kandidaat. Specifiek verbeterde de depletie van DNMT3A T-cel infiltratie en effector functies. Met behulp van deze startersbeurs wil ik bestuderen via welk moleculair mechanisme DNMT3A T-cel biologie beïnvloedt en nagaan of de specifieke inhibitie van DNMT3A een positieve impact heeft op de anti-tumor respons van T-cellen.