Promotors:
Colinda Scheele (KU Leuven)
Project Partners:
KU Leuven
Budget uitgereikt door Kom op tegen Kanker:
€85.000
Samenvatting
Mijn project heeft als doel om vroege veranderingen in de melkklier te identificeren die optreden voorafgaand aan maligne transformatie, om zo biomarkers te vinden die tumorvorming kunnen voorspellen, alsook de identificatie van therapeutische targets om tumorvorming te voorkomen bij hoogrisicopersonen.
Om dit te realiseren maak ik gebruik van een nieuw, induceerbaar PIK3CA(H1047R) muismodel. Dit model maakt het mogelijk om de PIK3CA-H1047R-mutatie, samen met RFP, spontaan tot expressie te brengen in een subpopulatie van epitheliale cellen in de melkklier, terwijl het merendeel van de klier wildtype (WT) blijft. Dit bootst het pre-neoplastische stadium van het menselijk borstweefsel na.
Om te begrijpen hoe mutante en WT-cellen met elkaar communiceren tijdens tumorinitiatie in de melkklier, voerde ik lineage tracing uit. Ik toonde aan dat mutante cellen actief naburige luminale en basale WT-cellen elimineren. Echter, ik ontdekte dat een deel van de luminale WT-cellen aanwezig blijft binnen deze pre-invasieve letsels. Intravitale microscopie van deze laesies liet zien dat de overgebleven luminale WT-cellen cruciaal zijn voor de invasieve progressie van de mutante laesies. Mutante cellen veranderen van een luminaal naar een luminaal-basaal hybride fenotype, en deze hybride cellen maken gebruik van WT-luminale cellen als een soort 'steigersysteem' om collectief het stroma binnen te dringen.
Ik voerde single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) uit op WT- en mutante cellen tijdens het vroege invasieproces en identificeerde veranderingen in communicatie- en signaaltransductie tussen epitheliale WT- en mutante cellen. Hierbij bleken meerdere cel-cel signaalroutes gewijzigd te zijn tijdens de invasie. Mijn hypothese is dat genen zoals BSG, PPIA, SPP1, ITGAV, PTN, NCL en THBS1 potentieel kunnen dienen als biomarkers voor tumorinitiatie. Daarnaast stel ik voor om deze routes farmacologisch te remmen en zo de verstoorde interacties tussen pre-neoplastische mutante cellen en hun WT-buren te blokkeren, om zo mogelijk tumorvorming te voorkomen, nog vóór de ontwikkeling van invasieve ziekte—een strategie die inzetbaar is als preventieve behandeling.
Om dit te realiseren maak ik gebruik van een nieuw, induceerbaar PIK3CA(H1047R) muismodel. Dit model maakt het mogelijk om de PIK3CA-H1047R-mutatie, samen met RFP, spontaan tot expressie te brengen in een subpopulatie van epitheliale cellen in de melkklier, terwijl het merendeel van de klier wildtype (WT) blijft. Dit bootst het pre-neoplastische stadium van het menselijk borstweefsel na.
Om te begrijpen hoe mutante en WT-cellen met elkaar communiceren tijdens tumorinitiatie in de melkklier, voerde ik lineage tracing uit. Ik toonde aan dat mutante cellen actief naburige luminale en basale WT-cellen elimineren. Echter, ik ontdekte dat een deel van de luminale WT-cellen aanwezig blijft binnen deze pre-invasieve letsels. Intravitale microscopie van deze laesies liet zien dat de overgebleven luminale WT-cellen cruciaal zijn voor de invasieve progressie van de mutante laesies. Mutante cellen veranderen van een luminaal naar een luminaal-basaal hybride fenotype, en deze hybride cellen maken gebruik van WT-luminale cellen als een soort 'steigersysteem' om collectief het stroma binnen te dringen.
Ik voerde single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) uit op WT- en mutante cellen tijdens het vroege invasieproces en identificeerde veranderingen in communicatie- en signaaltransductie tussen epitheliale WT- en mutante cellen. Hierbij bleken meerdere cel-cel signaalroutes gewijzigd te zijn tijdens de invasie. Mijn hypothese is dat genen zoals BSG, PPIA, SPP1, ITGAV, PTN, NCL en THBS1 potentieel kunnen dienen als biomarkers voor tumorinitiatie. Daarnaast stel ik voor om deze routes farmacologisch te remmen en zo de verstoorde interacties tussen pre-neoplastische mutante cellen en hun WT-buren te blokkeren, om zo mogelijk tumorvorming te voorkomen, nog vóór de ontwikkeling van invasieve ziekte—een strategie die inzetbaar is als preventieve behandeling.
