Promotors:
Steven Goossens (Ugent)
Project Partners:
UGent
Ugent
Budget uitgereikt door Kom op tegen Kanker:
€85.000
Samenvatting
Borstkanker is wereldwijd de meest voorkomende kanker bij vrouwen. België heeft met 106,3 gevallen per 100.000 vrouwen de hoogste incidentie ter wereld. Binnen de verschillende subtypes van borstkanker hebben patiënten met triple negatieve borstkanker (TNBC) de slechtste prognose. Deze groep vertegenwoordigt ongeveer 15% van alle borstkankerpatiënten. Door het ontbreken van doelgerichte therapeutische opties worden TNBC-patiënten doorgaans behandeld met niet-specifieke therapieën. Er is dan ook een duidelijke nood aan alternatieve, efficiëntere en meer gerichte behandelstrategieën met minder bijwerkingen.
In dit project onderzoek ik de inzet van kanker-specifieke metabole therapieën als een alternatieve vorm van doelgerichte behandeling voor TNBC-patiënten. Kankercellen herprogrammeren hun metabolisme om hun snelle en ongecontroleerde groei te ondersteunen. Deze aanpassing creëert specifieke kwetsbaarheden die kunnen worden benut voor therapeutische doeleinden. Door in te spelen op deze metabole afhankelijkheden, in het bijzonder van bepaalde aminozuren, willen we nieuwe behandelingsstrategieën ontwikkelen die specifieker en doeltreffender zijn dan de huidige standaardtherapieën. Mijn onderzoek richt zich hierbij op het identificeren en therapeutisch benutten van aminozuurafhankelijkheden bij triple negatieve borstkanker.
In het eerste luik van dit project richt ik mij op het aminozuur asparagine (Asn). Onze bevindingen tonen aan dat invasieve, metastaserende borstkankercellen afhankelijk worden van extracellulair Asn voor hun overleving. Hierdoor zijn deze cellen gevoelig voor behandeling met asparaginase (ASNase), een enzym dat Asn uit de circulatie verwijdert. In preklinische modellen konden we inderdaad aantonen dat ASNase-therapie een uitgesproken anti-metastatisch effect heeft bij borstkanker in muizen. De huidige door de FDA goedgekeurde ASNase-varianten zijn echter te toxisch voor langdurige toepassing bij solide tumoren. Om deze barrière te overwinnen, ontwikkelden we in samenwerking met Prof. Arnon Lavie (University of Illinois, Chicago) een nieuwe ASNase-variant, EBD-200, met aanzienlijk minder bijwerkingen. Deze variant behoudt zijn anti-metastatisch vermogen, maar heeft aanzienlijk minder toxiciteit. EBD-200 word inmiddels door ons getest in een klinische studie in honden.
In het tweede luik van mijn project bestudeer ik de aminozuur-stressrespons, in het bijzonder de rol van GCN2. Activatie van deze pathway kan resistentie tegen ASNase veroorzaken via opregulatie van asparagine synthetase (ASNS). In muismodellen leidde GCN2-inhibitie tot een significante reductie van de tumor¬groei bij TNBC, terwijl ASNase vooral een effect had op metastase. Wij stellen dat de inherente stress van groeiende solide tumoren leidt tot chronische activatie van GCN2, wat een therapeutische kwetsbaarheid creëert. Dit werd gevalideerd: GCN2-IN-6 stopte tumorgroei in meerdere patiënt-afgeleide xenograftmodellen (PDX) van TNBC. GCN2-IN-6 wordt nu verder geanalyseerd in een eerste klinische trial in katten met borstkanker.
Het doel van dit project is om voldoende preklinisch bewijs te genereren over de werkzaamheid van EBD-200 en GCN2-IN-6 als potentiële (neo-)adjuvante therapieën voor TNBC-patiënten. Voor EBD-200 plannen we bijkomend onderzoek naar de optimale timing van behandeling. In het voorgestelde experiment, zullen we in een TNBC PDX model twee behandelgroepen vergelijken: één waarbij therapie wordt opgestart zodra de tumor palpabel is (neo-adjuvant), en een tweede waarbij pas na chirurgische verwijdering van de tumor gestart wordt (adjuvant). Dit zal toelaten het behandelingsschema voor een toekomstige klinische studie bij mensen optimaal te ontwerpen.
Een terechte kritische bedenking bij het GCN2-IN-6 project is dat alle preklinische data gebaseerd zijn op één enkel inhibitor. Daarom willen we aantonen dat het waargenomen therapeutisch effect daadwerkelijk het gevolg is van GCN2-remming. Hiertoe hebben we met behulp van CRISPRi-technologie een TNBC-cellijn gegenereerd met gerichte knockdown van GCN2. Deze cellen zullen orthotopisch worden geïnjecteerd in het melkklierweefsel van muizen, om te evalueren of ook genetische inhibitie van GCN2 tumorprogressie kan afremmen.
Tot slot willen we de klinische toepasbaarheid van GCN2-remming verder onderbouwen door een door ons reeds opgesteld biomarkerpanel dat gevoeligheid naar GCN2-IN-6 toe kan voorspellen, verder te evalueren. Dit panel zal worden getest op 50 TNBC-patiëntstalen en worden gecorreleerd met klinische gegevens zoals overleving, prognose en relevante genetische mutaties. Op deze manier willen we inschatten welk percentage patiënten baat zou kunnen hebben bij GCN2-gerichte therapie, of zij tot een hoog-risicogroep behoren, en welke biologische kenmerken met respons samenhangen.
De resultaten van deze aanvullende experimenten zullen de klinische waarde van dit onderzoek aanzienlijk versterken: (i) door preklinische bevindingen in patiënt-afgeleide modellen te bevestigen, (ii) door praktische richtlijnen aan te reiken voor toekomstige klinische toepassing, en (iii) door de ontwikkeling van predictieve biomarkers die een gepersonaliseerde benadering mogelijk maken. Deze gegevens zijn essentieel voor het succesvol vertalen van onze kandidaat-therapieën naar eerste-in-de-mens klinische studies.
In dit project onderzoek ik de inzet van kanker-specifieke metabole therapieën als een alternatieve vorm van doelgerichte behandeling voor TNBC-patiënten. Kankercellen herprogrammeren hun metabolisme om hun snelle en ongecontroleerde groei te ondersteunen. Deze aanpassing creëert specifieke kwetsbaarheden die kunnen worden benut voor therapeutische doeleinden. Door in te spelen op deze metabole afhankelijkheden, in het bijzonder van bepaalde aminozuren, willen we nieuwe behandelingsstrategieën ontwikkelen die specifieker en doeltreffender zijn dan de huidige standaardtherapieën. Mijn onderzoek richt zich hierbij op het identificeren en therapeutisch benutten van aminozuurafhankelijkheden bij triple negatieve borstkanker.
In het eerste luik van dit project richt ik mij op het aminozuur asparagine (Asn). Onze bevindingen tonen aan dat invasieve, metastaserende borstkankercellen afhankelijk worden van extracellulair Asn voor hun overleving. Hierdoor zijn deze cellen gevoelig voor behandeling met asparaginase (ASNase), een enzym dat Asn uit de circulatie verwijdert. In preklinische modellen konden we inderdaad aantonen dat ASNase-therapie een uitgesproken anti-metastatisch effect heeft bij borstkanker in muizen. De huidige door de FDA goedgekeurde ASNase-varianten zijn echter te toxisch voor langdurige toepassing bij solide tumoren. Om deze barrière te overwinnen, ontwikkelden we in samenwerking met Prof. Arnon Lavie (University of Illinois, Chicago) een nieuwe ASNase-variant, EBD-200, met aanzienlijk minder bijwerkingen. Deze variant behoudt zijn anti-metastatisch vermogen, maar heeft aanzienlijk minder toxiciteit. EBD-200 word inmiddels door ons getest in een klinische studie in honden.
In het tweede luik van mijn project bestudeer ik de aminozuur-stressrespons, in het bijzonder de rol van GCN2. Activatie van deze pathway kan resistentie tegen ASNase veroorzaken via opregulatie van asparagine synthetase (ASNS). In muismodellen leidde GCN2-inhibitie tot een significante reductie van de tumor¬groei bij TNBC, terwijl ASNase vooral een effect had op metastase. Wij stellen dat de inherente stress van groeiende solide tumoren leidt tot chronische activatie van GCN2, wat een therapeutische kwetsbaarheid creëert. Dit werd gevalideerd: GCN2-IN-6 stopte tumorgroei in meerdere patiënt-afgeleide xenograftmodellen (PDX) van TNBC. GCN2-IN-6 wordt nu verder geanalyseerd in een eerste klinische trial in katten met borstkanker.
Het doel van dit project is om voldoende preklinisch bewijs te genereren over de werkzaamheid van EBD-200 en GCN2-IN-6 als potentiële (neo-)adjuvante therapieën voor TNBC-patiënten. Voor EBD-200 plannen we bijkomend onderzoek naar de optimale timing van behandeling. In het voorgestelde experiment, zullen we in een TNBC PDX model twee behandelgroepen vergelijken: één waarbij therapie wordt opgestart zodra de tumor palpabel is (neo-adjuvant), en een tweede waarbij pas na chirurgische verwijdering van de tumor gestart wordt (adjuvant). Dit zal toelaten het behandelingsschema voor een toekomstige klinische studie bij mensen optimaal te ontwerpen.
Een terechte kritische bedenking bij het GCN2-IN-6 project is dat alle preklinische data gebaseerd zijn op één enkel inhibitor. Daarom willen we aantonen dat het waargenomen therapeutisch effect daadwerkelijk het gevolg is van GCN2-remming. Hiertoe hebben we met behulp van CRISPRi-technologie een TNBC-cellijn gegenereerd met gerichte knockdown van GCN2. Deze cellen zullen orthotopisch worden geïnjecteerd in het melkklierweefsel van muizen, om te evalueren of ook genetische inhibitie van GCN2 tumorprogressie kan afremmen.
Tot slot willen we de klinische toepasbaarheid van GCN2-remming verder onderbouwen door een door ons reeds opgesteld biomarkerpanel dat gevoeligheid naar GCN2-IN-6 toe kan voorspellen, verder te evalueren. Dit panel zal worden getest op 50 TNBC-patiëntstalen en worden gecorreleerd met klinische gegevens zoals overleving, prognose en relevante genetische mutaties. Op deze manier willen we inschatten welk percentage patiënten baat zou kunnen hebben bij GCN2-gerichte therapie, of zij tot een hoog-risicogroep behoren, en welke biologische kenmerken met respons samenhangen.
De resultaten van deze aanvullende experimenten zullen de klinische waarde van dit onderzoek aanzienlijk versterken: (i) door preklinische bevindingen in patiënt-afgeleide modellen te bevestigen, (ii) door praktische richtlijnen aan te reiken voor toekomstige klinische toepassing, en (iii) door de ontwikkeling van predictieve biomarkers die een gepersonaliseerde benadering mogelijk maken. Deze gegevens zijn essentieel voor het succesvol vertalen van onze kandidaat-therapieën naar eerste-in-de-mens klinische studies.
