Promotors:
Peter Carmeliet (KU Leuven)
Project Partners:
KU Leuven
Budget uitgereikt door Kom op tegen Kanker:
€54.000
Samenvatting
Immunotherapie (IT) is een behandelingsmodaliteit die klinisch de voorkeur heeft om kanker te bestrijden. Patiënten met immuunkoude tumoren, waaronder niet-kleincellige longkanker (NSCLC), reageren echter vaak slecht op IT, voornamelijk als gevolg van de onvoldoende infiltratie van immuuncellen (IC) in de micro-omgeving van de tumor (TME). Endotheelcellen (EC's) vormen een belangrijke maar grotendeels over het hoofd geziene modulator van IC-verkeer, en dragen bij aan de tumorimmuniteit. Het gastlaboratorium heeft immuunmodulerende genen geïdentificeerd die tot expressie komen in EC-subsets en heeft aangetoond dat EC’s in de tumorvasculatuur (TEC’s) voornamelijk immunosuppressieve (IMMUSUP) aard vertonen, waardoor een sterke barrière wordt gecreëerd en de
IC-rekrutering, activering en infiltratie. Daarom probeer ik de IMMUSUP-aard van TECs te herprogrammeren in de richting van immunostimulerende (IMMUSTIM) fenotypes om de IT-reacties in immuunkoude tumoren te verbeteren. Binnen een periode van een jaar zal ik (i) nieuwe, onontdekte IMMUSUP-genen, tot expressie gebracht door TEC's (n=4), eerder AI-ontdekt en geprioriteerd door het laboratorium, functioneel beoordelen op hun therapeutisch potentieel in orthotopisch muizenmodel van longkanker met behulp van het siRNA of sgRNA ingekapseld door de knock-downstrategie van lipidenanodeeltjes, en (ii) ik zal vervolgens de beste kandidaten (n=2) evalueren in een gehumaniseerde setting in 3D-orgaan-op-chip-modellen om klinische vertaling te bereiken, en ten slotte (iii) ik zal de expressieniveau van de meest veelbelovende kandidaat in monsters van longtumorpatiënten. Mijn onderzoek zal ons inzicht vergroten in de biologische rol van de onontdekte IMMUSUP-genen die tot expressie worden gebracht door TEC's en het toekomstige ontwerp van een nieuw therapeutisch doelwit vergemakkelijken om IT-resistente immuunkoude tumoren te overwinnen.
IC-rekrutering, activering en infiltratie. Daarom probeer ik de IMMUSUP-aard van TECs te herprogrammeren in de richting van immunostimulerende (IMMUSTIM) fenotypes om de IT-reacties in immuunkoude tumoren te verbeteren. Binnen een periode van een jaar zal ik (i) nieuwe, onontdekte IMMUSUP-genen, tot expressie gebracht door TEC's (n=4), eerder AI-ontdekt en geprioriteerd door het laboratorium, functioneel beoordelen op hun therapeutisch potentieel in orthotopisch muizenmodel van longkanker met behulp van het siRNA of sgRNA ingekapseld door de knock-downstrategie van lipidenanodeeltjes, en (ii) ik zal vervolgens de beste kandidaten (n=2) evalueren in een gehumaniseerde setting in 3D-orgaan-op-chip-modellen om klinische vertaling te bereiken, en ten slotte (iii) ik zal de expressieniveau van de meest veelbelovende kandidaat in monsters van longtumorpatiënten. Mijn onderzoek zal ons inzicht vergroten in de biologische rol van de onontdekte IMMUSUP-genen die tot expressie worden gebracht door TEC's en het toekomstige ontwerp van een nieuw therapeutisch doelwit vergemakkelijken om IT-resistente immuunkoude tumoren te overwinnen.
