Ontrafelen van macrofaagpopulaties in de pathogenese van niet-alcoholisch steatohepatitis geïnduceerd leverkanker

Hepatocellular carcinoma (HCC) is de meest voorkomende primaire levertumor en de tweede meest voorkomende oorzaak van kanker-gerelateerde sterfte. Door de stijgende incidentie van obesitas zijn niet-alcoholische leververvetting en, in zijn ergste vorm, niet-alcoholische leverinflammatie (steatohepatitis, NASH) belangrijke oorzaken geworden van HCC. Zowel obesitas als inflammatie zijn betrokken in de pathogenese van NASH-geïnduceerd HCC en macrofagen, cellen van ons aangeboren immuun systeem, spelen een zeer belangrijke rol in deze twee processen. De lever beschikt over residentiële macrofagen, Kupffer cellen (KCs), welke een initiële buffer vormen en die geassisteerd worden door infiltrerende macrofagen in geval van inkomende pathogenen of andere schadelijke factoren. In HCC wordt de aanwezigheid van specifieke tumor-geassocieerde macrofagen (TAM), waarvan wordt aangenomen dat zij gerekruteerd worden vanuit de bloedbaan, geassocieerd met een slechte prognose. Echter, of KCs ook bijdragen tot de TAM populatie is niet geweten. Bovendien zijn de merkers die gebruikt werden om KCs te onderscheiden van infiltrerende macrofagen niet specifiek. Onze eerste doelstelling is daarom het karakteriseren van de verschillende macrofaagpopulaties en de oorsprong van TAMs te achterhalen in NASH-geïnduceerd HCC door gebruik te maken van recent geïdentificeerde KC-specifieke merkers, muismodellen voor NASH-HCC en humane stalen. Ten tweede, het fenotype en de functie van macrofagen is plastisch en kan als therapeutische strategie aangewend worden. In deze context zijn wij geïnteresseerd in prolyl hydroxylases (PHDs), gekend als cellulaire zuurstofsensors die een belangrijke rol spelen in kanker en waarvan gekend is dat zij de functies van macrofagen beïnvloeden. Onze tweede doelstelling is het bepalen van de rol van PHDs in residentiële en infiltrerende macrofagen in de lever in de pathogenese van NASH-HCC en het therapeutisch potentieel om macrofaag PHD expressie te beïnvloeden. Wij zullen hiervoor gebruik maken van muismodellen en recent ontwikkelde muizen waarin genexpressies specifiek in KCs gemoduleerd kunnen worden.