Ontwikkeling van nieuwe combinatietherapieën om intrinsieke en verworven resistentie tegen EGFR-inhibitoren te omzeilen

Na de initiële belofte van doelgerichte therapieën in het kankeronderzoek duikt nu de problematiek van therapeutische resistentie op, een belangrijke belemmering in de verdere ontwikkeling van meer gepersonaliseerde kankerbehandelingen. In het voorgestelde project zal daarom specifiek aandacht besteed worden aan de ontwikkeling van nieuwe combinatietherapieën om resistentie tegen agentia gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) te omzeilen. Meer bepaald zal ons onderzoek zich richten op intrinsieke en verworven resistentie tegen het monoclonale antilichaam cetuximab. De focus zal hierbij liggen op een zeer relevant tumortype met een slechte prognose, zijnde hoofdhalskanker van het plaveiselceltype (HNSCC). In een eerste luik van het onderzoek zal getracht worden om de moleculaire resistentiemechanismen tegen cetuximab te identificeren via het opstellen van een genetisch profiel en een “tumor kinaseprofiel”. Hiertoe zullen HNSCC-cellijnen gescreend worden die gevoelig versus resistent (intrinsiek of verworven) zijn voor cetuximab. Dit gebeurt m.b.v. next-generation whole-exome sequencing en de zeer vernieuwende PamGene-technologie, waarbij de werkelijke kinaseactiviteit (eerder dan de expressie van een bepaald kinase) bestudeerd wordt. Het in vitro verkregen kinaseprofiel kenmerkend voor intrinsieke/verworven resistentie tegen cetuximab zal gevalideerd worden in patiëntenmateriaal. Dit maakt duidelijk dat het voorgestelde project reeds van bij aanvang translationeel van aard is. De karakterisering van een signatuur kenmerkend voor cetuximabresistentie kan niet enkel leiden tot identificatie van predictieve biomerkers en een betere patiëntenselectie voor behandeling met EGFR-gerichte therapieën; tevens kunnen hierdoor nieuwe behandelingsopties aan het licht komen die de resistentie kunnen overwinnen. In een tweede luik van het onderzoeksproject zullen daarom nieuwe combinatietherapieën bestudeerd worden, specifiek gericht tegen targets die geïdentificeerd werden in het “tumorprofiel”. Bovendien zal onderzocht worden of innovatieve, duale inhibitoren zoals afatinib en MEHD7945A intrinsieke/verworven resistentie tegen cetuximab kunnen doorbreken. Het ophelderen van het werkingsmechanisme en de achterliggende pathways bij combinatiebehandeling met de geselecteerde inhibitoren, met aandacht voor het belang van het hypoxische micromilieu, zal zonder twijfel bijdragen tot de ontwikkeling van meer gepersonaliseerde kankerbehandelingen, met als uiteindelijke doel vooruitgang te boeken bij de behandeling van HNSCC-patiënten. Op basis van de verkregen resultaten zullen immers nieuwe combinatietherapieën ontwikkeld worden om resistentie tegen anti-EGFR doelgerichte agentia te omzeilen. De combinatietherapie die in vitro als het meest veelbelovend geïdentificeerd wordt, zal verder in vivo onderzocht worden in een proefdiermodel, met als finaal doel het opstarten van een klinische studie bij HNSCC-patiënten.