Ophelderen van mechanisme van cellulaire plasticiteit in de pancreatische basale cellen in homeostase en ziekte.

Pancreatisch ductaal adenocarcinoom (PDAC) is een kanker met een grote onvervulde behoefte. Twee belangrijke transcriptomische subtypen zijn onderscheiden; namelijk een klassiek subtype en een basaalachtig subtype met een slechtere prognose en bestaande uit cellen met kenmerken van basale cellen die worden gemeld in gestratificeerd of squameus epitheel. De respons op standaardtherapie verschilt in deze subtypen. Het bleef echter onduidelijk in welk stadium van tumorigenese de moleculaire subtypering wordt vastgesteld en welke factoren dit bepalen. Basale of squameuze celmarkers in de alvleesklier werden uitsluitend beschreven bij PDAC (in het basaalachtige subtype), en algemeen werd aangenomen dat er in de gezonde alvleesklier geen basale cellen aanwezig waren. Mijn gastlaboratorium meldde echter een nieuwe celpopulatie, namelijk pancreas basale cellen (PBC's) in de volwassen menselijke alvleesklier. De PBC's drukken ΔNp63 en andere typische basale celmarkers uit bij gezonde donoren. Bij chronische pancreatitis (CP), een belangrijke risicofactor voor PDAC, waren deze PBC's verhoogd in vergelijking met de gezonde donoren. Interessant is dat de PBC's positief waren voor het pancreatisch ductaal marker Keratine 19 (KRT19), wat suggereert dat PBC's een nauwe relatie hebben met de meer klassieke pancreatische ductale cel (PDC) lijn. In dit onderzoek stellen we voor om de intrinsieke plasticiteit van menselijke PBC's en hun lijnrelatie met PDC's te onderzoeken. We veronderstellen dat PBC's en PDC's verschillende staten van celdifferentiatie vertegenwoordigen die tussen elkaar kunnen overgaan, en dat ΔNp63 een cruciale rol speelt bij het reguleren van dit proces. Via spatial transcriptomics en trajectanalyse streven we ernaar de celtrajecten in de gezonde en zieke alvleesklier op te helderen. Bovendien zijn we van plan om de effecten van ΔNp63 knockdown op geïsoleerde menselijke PBC's te bestuderen om potentiële therapeutische doelwitten te identificeren die de klassiek-basaalachtige as kunnen moduleren. Deze therapeutische doelwitten zouden vatbaar kunnen zijn voor ingrijpen bij differentiatie van klassiek naar basale cellen tijdens de ontwikkeling en progressie van PDAC.