Optimalisatie van de PERSISTentie van CAR T-cellen ter verbetering van de therapie voor multipel myeloom (PERSIST)

Multipel myeloom (MM) is een hematologische kanker die ontstaat door de ongecontroleerde deling van kwaadaardige plasmacellen in het beenmerg. Hoewel chimeric antigen receptor (CAR) T-celtherapie hoge objectieve responspercentages behaalt (~80%), blijft MM ongeneeslijk en hervallen de meeste patiënten vroeg of laat. Een van de grootste uitdagingen binnen CAR T-celtherapie is de beperkte levensduur van T-cellen en het optreden van T-celuitputting, een toestand gekenmerkt door een korte overleving en verminderde effectorfunctie, wat de antitumorresponsen verzwakt. In tegenstelling hiermee spelen stamcelgeheugen-T-cellen een cruciale rol in langdurig therapeutisch succes vanwege hun lange levensduur en vermogen om snel te differentiëren naar effector-T-cellen. Het herprogrammeren van CAR T-cellen van een uitgeput fenotype naar een stamcelgeheugenfenotype biedt dan ook veelbelovend therapeutisch potentieel. Hierbij speelt het mitochondriale metabolisme een sleutelrol: stamcelgeheugen-T-cellen gebruiken oxidatieve fosforylatie (OXPHOS) voor hun energievoorziening, wat hun persistentie bevordert en uitputting tegengaat. Dit in tegenstelling tot effector-T-cellen, die voornamelijk afhankelijk zijn van glycolyse, wat gepaard gaat met een kortere levensduur. Het doel van dit project is om de persistentie van CAR T-cellen te optimaliseren door het genereren Bolide T-cellen: metabolisch geherprogrammeerde CAR T-cellen met een stamcelgeheugenfenotype. Ter ondersteuning hiervan worden twee aanvullende strategieën onderzocht: het ontwikkelen van Turbo T-cellen, Bolide T-cellen die zijn uitgerust met een geoptimaliseerd intracellulair CAR-domein (ICD) om het stamcelgeheugenfenotype verder te stimuleren, en het ontwikkelen van Turbo dendritische cellen, die beter in staat zijn om deze T-cellen te ondersteunen bij hun expansie en persistentie. Deze aanpakken werken samen om de persistentie van CAR T-cellen te vergroten en zo de algehele therapeutische effectiviteit bij de behandeling van multiple myeloom te versterken.