Pre-klinisch in vivo onderzoek van nieuwe generatie RRM2 en CHK1 inhibitor combinatie behandeling in neuroblastoom

Neuroblastoom is een extracraniale pediatrische tumor die ontstaat uit onrijpe voorlopercellen die normaal het sympathische zenuwstelsel vormen. Dringende medische behoeften vragen om nieuwe, effectievere en minder toxische kanker bestrijdende middelen om de overleving te verbeteren en de lange termijn toxiciteit te verminderen. Onze onderzoeksgroep heeft RRM2 geïdentificeerd als een dosage gevoelige replicatie stress resistor in MYCN gedreven neuroblastoom en is synthetisch lethaal samen met CHK1. RRM2 is onderdeel van het ribonucleotide reductase complex met RRM1 en verantwoordelijk voor de dNTP pool die nodig is voor DNA herstel en replicatie. Ik heb aangetoond dat TAS1553 een effectieve remmer is van RRM2 in neuroblastoom, en dat dit synergistisch is in combinatie met de CHK1 remmers prexasertib en SRA737. Daarnaast hebben we toegang tot de nieuwe CHK1 remmer BBI-2779 en RRM2 remmer BBI-825. Deze remmers heb ik in lage doseringen gecombineerd en blijken in vitro effecief te zijn in het doden van de tumor cellen en het verhogen van replicatiestress en DNA-schade in neuroblastoom cellen. Aangezien deze twee remmers het grootste potentieel hebben om in de klinische trials te komen, wil ik deze twee remmers in vivo valideren. Dit wil ik doen in in patient afgeleide muismodellen en in een immuuncompetent neuroblastoom muismodel, om de preklinische fase van dit onderzoek af te kunnen sluiten.